新快报讯 记者 高镛舒 通讯员 白恬 报道 中国科学家首次通过碱基编辑技术在人 2PN 胚胎上纠正遗传疾病的致病突变啦！通过碱基编辑器修复致病基因，有望成功阻碍马凡综合征疾病传与后代。日前，广州医科大学附属第三医院（下称 " 广医三院 "）刘见桥教授研究团队（第一作者单位）联合上海科技大学黄行许教授团队利用碱基编辑技术成功在胚胎层面修复了遗传疾病马凡综合征（MFS）的致病基因，研究成果于 8 月 14 日发表在医学一区杂志 Molecular Therapy 上。这代表着在重塑人类胚胎 DNA 尝试的基础上又取得重大进展。
马凡综合征（MFS）又称蜘蛛人，是一种常染色体显性遗传病
马凡综合征患者患病特征为四肢、手指、脚趾细长不均匀，几乎可以影响身体的任何部位，从松弛的关节、弱视到心脏壁上危及生命的裂缝。由于其患者特征显示出蜘蛛指针，故而又被称为蜘蛛人。据悉，全球每 5,000 人中就有 1 人患有马凡综合征（MFS），这是一种影响身体结缔组织的常染色体显性遗传病，由 FBN1（编码原纤维蛋白 1）基因中单个碱基的突变引起。广医三院生殖医学中心主任刘见桥告诉记者，" 蜘蛛人 " 患者一般寿命不长，最久的大概 50 来岁便会去世了。更可怕的是，它具有很强的遗传性。
刘见桥进一步解释道，如果父母之中任何一人是纯合突变，就是 100% 遗传；如果双方都是杂合突变，就是 75% 遗传；如果只有一方是杂合突变，另一方不是患者，就是 50% 的遗传。本例患者是杂合突变，即两条等位基因中只有一条是突变基因，另外一条是正常基因。
该病目前尚无特效药救治，主要通过手术纠正病变，但也只能减轻症状，费用昂贵，不能根治。
" 当患者在我面前，却无能为力的时候，很有挫败感。" 于是，刘见桥开始思考 " 这个遗传病有没有可能做到从诊断到治疗的突破 " 这个问题。
对 18 个受精卵进行编辑，16 个胚胎是完全正常基因型
首先，刘见桥团队的研究人员从马凡综合征患者捐赠的精子和临床上废弃的不成熟卵子着手，利用体外受精技术（IVF）制备成能自行发育的人类胚胎，在 1 细胞期通过碱基编辑技术成功修复胚胎中导致马凡综合征（MFS）的致病突变，初步证明了碱基编辑技术在人类胚胎上对致病突变修复的高效性与安全性。
在进行受精卵编辑之前，研究人员先在细胞系上进行了测试，制作了含有相关突变的细胞模型并且研究了用基因编辑修复此突变的可能性，研究表明胞嘧啶碱基编辑技术可以高效实现突变位点的修复，这为在胚胎层面修复马凡综合征致病突变提供了数据支持。
随后，在获得马凡综合征个体捐献者知情同意的情况下，研究人员获得了血液和精液样本，并收集了临床上废弃的未成熟卵母细胞用于研究。研究人员首先将未成熟的卵母细胞进行体外成熟，然后将单个马凡综合征患者捐赠的精子通过显微操作注射到成熟的卵母细胞中，获得了含有杂合致病突变基因的胚胎。
其后，利用验证过的胞嘧啶碱基编辑系统通过显微操作对 18 个受精卵进行编辑，结果表明修复后的 16 个胚胎呈现出完全正常的基因型，另外两例胚胎不是完美的修复。而对照组中 7 个胚胎有 4 个胚胎是正常基因型，3 个胚胎含有 50% 的致病突变。 最后，通过深度测序和全基因组测序，对修复胚胎进行了安全性鉴定，表明没有脱靶的发生，证明所用到的修复此位点的系统是安全可靠的。
碱基编辑器修复致病基因方法更加高效、安全
此外，该研究从实际操作层面初步证明了碱基编辑技术对人胚胎上致病突变修复的高效性和安全性。那么，为什么会更安全呢？刘见桥分析道，" 我们研究利用的碱基编辑系统是在 CRISPR/Cas9 的基础上进行改造得到的，其并不需要对 DNA 双链进行断裂，可以直接实现突变位点的替换。没有断裂 DNA 双链，理论上更安全。" 也就是说，基因并没发生剪接，也没有外源性放进去，只是通过定位，把问题基因在原位上换个方向。
" 该研究对具有此类致病突变的患者提供了一种可能的治疗方案，证明了基因编辑技术的基因治疗潜力。" 刘见桥介绍，不过因伦理问题和相关法律法规的限制，以及研究可靠性、安全性的验证等，距离临床应用尚有一段距离。
